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公司新闻/正文
解读 AOM/DSS 小鼠疾病模型在 CRC 研究中的应用
27481 人阅读发布时间：2020-06-04 08:40
结直肠癌 (Colorectal Cancer，CRC) 是世界上最常见的恶性肿瘤之一，其发病的诱因很多，目前大量的流行病学调查显示：在癌症发病率高和低的地区，肠道微生物菌群的组成存在显著差异，微生物多样性的减少被认为是导致 CRC 发生的一个重要因素。在诸多文献中可以发现，许多相关研究都借助了 AOM/DSS 小鼠模型深入探讨了其作用机制。
【结直肠癌中的动物造模】
偶氮甲*烷（AOM）/葡聚糖硫酸钠（DSS）模型是一种结合 DSS 诱发的实验性结肠炎和致癌物（AOM）暴露的大鼠 CRC 模型。早期对炎症及其在结直肠癌发生中的作用的研究主要集中在炎症性结肠癌（CAC），一种很可能出现在炎症性肠病 (Inflammatory bowel disease, IBD) 患者中的特殊形式的 CRC。
偶氮甲*烷（AOM）是一种致癌物，经肝乙醇诱导型细胞色素 p450 亚型 (CYP2E1) 催化发生羟基化反应生成活性代谢物甲基偶氮环甲醇（MAM），MAM 是一种高反应性的烷基化物质，可诱发 DNA 中的甲基鸟嘌呤加合物导致 G→A 跃迁。MAM 通过胆汁或血液系统进入肠道，在肠道中被肠道菌群水解酶分解为游离化合物，后经结肠组织酶或细菌和结肠组织激活系统作用并诱变。
葡聚糖硫酸钠（DSS）是一种人工合成的硫酸盐多糖，用作化学致炎剂。小鼠经饲喂含有 DSS 的饮水可以形成炎症性肠病模型。往往出现以血便、肠道黏膜溃疡和粒细胞浸润为特征的结肠炎症。结合 AOM 和 DSS 可提供 CAC 的肿瘤模型。
实验造模流程
AOM/DSS 模型诱导方法主要有两种 ：
1.「四步法」为 AOM 单剂量 (7.5~12.5 mg/kg) 腹腔注射后，即时或 1 周后饲喂含 1%~3% DSS 饮水 4-7 天，之后改为正常饮水 7-14 d 为 1 个循环，共循环 3 次 ；
2.「两步法」与前者的区别在于将 3 次循环的 DSS 处理缩短为单次循环，共两步完成。
以上内容大家是否对 AOM/DSS 造模在 CRC 研究实验中有初步认知了？别走开，下面小编给大家就一篇文献做详细介绍：
文章标题：Cholera-toxin suppresses carcinogenesis in a mouse model of inflammation-driven sporadic colon cancer
发表期刊：CARCINOGENESIS
影响因子：4.004
研究背景：
在工业化国家中，包括大肠癌在内的结直肠癌 (CRC) 的患病率高得惊人。近年来，人类以动物模型为线索研究发现一些胃肠道细菌可以诱导调节 T 细胞增强抗炎能力，通过激活了局部胃肠道的系统免疫网络降低上皮癌变风险。因此利用选定的细菌抗原来调节促癌炎症是值得探索的。
以低剂量、非致病性口服霍乱弧菌的主要致病因子霍乱毒素，其强大的免疫应答佐剂和免疫调节特性，可用于治疗免疫相关疾病。此文献中，作者使用了偶氮甲*烷 (AOM) 和葡聚糖硫酸钠 (DSS) 联合诱发的大肠癌小鼠模型。探讨霍乱毒素口服给药对结直肠肿瘤发生的影响。
研究目的：
研究口服霍乱毒素对 CRC 发生的影响
实验选材：
结直肠癌小鼠模型：用偶氮甲*烷（AOM）和葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导 BAL B/cj 小鼠；
方法：免疫组织化学、定量基因表达分析，统计分析
造模流程：
1、选取 5-6 周龄小鼠，腹腔注射偶氮甲*烷 AOM（10 mg/kg）。
2、用常规饮用水喂食一周。
3、用 1% 浓度葡聚糖硫酸钠 DSS 溶液替换饮用水喂食一周。
4、用常规饮用水喂食一周。
5、步骤 3 和步骤 4 重复 3 次。
6、给药组在每次 DSS 喂食第一天霍乱毒素 10µg 灌胃
研究内容：
1、口服霍乱毒素可以抑制 AOM/DSS 的息肉形成
作者首先探究口服霍乱毒素对息肉产生的影响，通过给药组和对照组可得知两组的息肉大小和分布相似。组织病理学上，两组息肉均表现出息肉样腺瘤的典型特征。这些结果显示，口服霍乱毒素在 AOM/DSS 诱导的癌变过程中可降低结肠腺瘤的发生风险形成。
图1.组织病理观察结肠息肉的形成
2、口服霍乱毒素可减少 AOM/DSS 结肠上皮发育不良且保持长期影响
为了进一步确定口服霍乱毒素治疗的效果，检查了非息肉样上皮细胞的结肠病变。霍乱毒素可降低小鼠结肠 AOM/DSS 前瘤变的发生和严重程度。DSS 给药 3 个半月后结肠内的常驻炎性细胞群中，AOM/DSS 中有慢性结肠炎残留病变，但霍乱毒素给药组未出现此类病变。DSS 致炎与大量的持续性结肠粘膜 MPO+细胞相关。霍乱毒素否定这种效应, 导致回归 MPO +细胞基线控制水平。
图2.上皮细胞发育状态
3、口服霍乱毒素形成了T细胞/IL-10 丰富的粘膜环境
从长期来看，口服霍乱毒素对结肠息肉样腺瘤有一定的抑制作用。霍乱毒素调节了 DSS 诱导的炎症反应，阻碍了其促进肿瘤生长的作用。霍乱毒素在所检查区域可减少 MPO+ 中性粒细胞和显著降低 CD3+ 淋巴细胞，IL-6 和 IL-17 的含量无显著性差异。
概述总结
总结来看，口服低剂量、非致病性霍乱毒素破坏了 DSS 诱导的炎症的促肿瘤特性，并减少了小鼠由 AOM 引发的结肠息肉形成。在每个 DSS 给药周期开始时口服的霍乱毒素，会下调结肠粘膜中性粒细胞，上调t细胞和 IL-10，抑制了肿瘤前病变的发展。提出了胃肠道细菌或其产物可影响免疫系统的新概念，并证实肿瘤病变前的微环境影响减弱其向癌症的演变趋势。
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