【文献解读】肠道微生物 L-鸟氨酸在增强乌司替尼单抗治疗克罗恩病疗效中的协同作用

文章名称 Synergistic role of gut-microbial L-ornithine in enhancing ustekinumab efficacy for Crohn’s disease

期刊 Cell Metabolism

影响因子：27.7

在线发表日期：2025年2月

第一作者：蒋怡/宁立军/朱小强/田力

通讯作者：洪洁教授/陈豪燕教授/曹芝君主任医师/王晓艳主任医师

主要单位：

上海交通大学医学院附属仁济医院上海消化疾病研究所消化肝病科 

中南大学湘雅三医院消化内科

交通大学医学院上海儿童医学中心感染病科 

背景介绍

乌司奴单抗（UST）在治疗炎症性肠病（IBD）上取得进展，大量研究已证实UST在IBD治疗中的有效性，但仍有约40%的患者出现无应答的情况。UST是一种靶向IL-12/23的p40亚单位的IgG1单克隆抗体，可以抑制p40亚单位与T细胞上IL-12RB1受体相互作用，从而抑制Th1/Th17细胞活化。肠道微生物在IBD的发展中起重要作用，通过复杂的代谢产物与宿主建立共生关系，其代谢副产物可通过免疫调节影响宿主基因表达模式，甚至影响药物吸收和利用。

摘要

肠道微生物组在克罗恩病（CD）治疗中的作用尚不明确。本文探讨了接受乌司奴单抗（UST）治疗的CD患者中微生物与宿主的相互作用。本研究对85名CD患者的粪便宏基因组、代谢组和宿主转录组数据进行了分析。揭示了显著的微生物-代谢物-宿主相互作用。具体而言，普拉梭菌（Faecalibisterium prausnitzii）与L-鸟氨酸生物合成的改变相关，使患者在UST治疗前L-鸟氨酸水平升高。体内和体外研究表明，微生物来源的L-鸟氨酸通过破坏宿主IL-23受体信号传导，并通过IL-12RB1/TYK2/STAT3轴抑制Th17细胞稳定，从而增强UST对CD的治疗敏感性。一项前瞻性临床试验证明，L-鸟氨酸显著提高了UST在CD患者中的治疗效果。这些研究结果表明，针对特定的微生物-宿主代谢途径可能提高炎症性肠病（IBD）治疗的效果。

实验结果

从中国两个临床中心共计招募85名重度克罗恩病（CD）患者并接受标准的乌司替尼（UST）治疗。52周的随访结果表明，两个临床中心的临床缓解率分别为51.0%和50.0%。对患者粪便以及肠道黏膜的宏基因组测序和高通量靶向代谢组和转录组测序显示，临床缓解组与非缓解组的宏基因组的菌群多样性、特定微生物丰度以及功能存在显著差异。其中，代谢组学分析显示，缓解组中的氨基酸和有机酸（如L-鸟氨酸）的丰度较高，L-鸟氨酸作为鸟氨酸生物合成的终产物，可能与乌司奴单抗（UST）治疗的疗效增强相关。

宏基因组-代谢组-转录组中介分析结果表明，L-鸟氨酸可能通过抑制Th1/Th17细胞中IL-12RB1的表达，阻断IL-12/23-JAK/STAT信号通路，从而增强UST疗效。

为全面评估L-鸟氨酸在增强UST治疗效果中的潜在作用，采用TNBS 和MP Biomedicals的葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的急性结肠炎小鼠模型，以及Il-10基因敲除（Il-10 KO）诱导的慢性结肠炎小鼠模型进行验证。

结果表明，L-鸟氨酸显著增强了UST对TNBS诱导炎症的抑制作用，包括减少体重下降、缓解结肠缩短、降低腺体结构破坏和炎症细胞浸润。在DSS诱导和Il-10 KO诱导的结肠炎模型中，L-鸟氨酸与UST联用也显示出协同抗炎效果。流式分析显示，L-鸟氨酸选择性减少肠黏膜Th17细胞浸润（所有模型中一致），但对Th1细胞无显著影响。推测L-鸟氨酸与UST的协同抗炎作用主要通过调控Th17细胞实现。实验结果表明，L-鸟氨酸可以通过阻断Egr1介导的IL-12RB1转录来抑制促炎Th17细胞功能。

RNA-seq分析显示，缓解组患者的L-鸟氨酸水平的增加主要来源于肠道微生物群，而非宿主细胞。抗生素处理后的健康小鼠粪便的L-鸟氨酸水平显著降低。中介分析和相关性分析显示，只有F. prausnitzii通过M044显著正向调节L-鸟氨酸的丰度。并且，Elisa实验表明，F. prausnitzii处理显著增加C57小鼠肠道中L-鸟氨酸的水平。在TNBS和DSS诱导的小鼠结肠炎模型中，UST与F. prausnitzii联合使用，表现出明显的协同抗炎作用。

在对16名HBI显著降低但未达到内镜缓解的CD患者中，随机分为L-鸟氨酸+UST治疗组和UST治疗组，结果显示，L-鸟氨酸可特异性增强UST疗效，联合治疗有望解决UST耐药患者的临床缓解难题。

总结

Ø  肠道微生物群失衡是导致 UST 治疗失败的关键因素之一

Ø  L-鸟氨酸通过抑制 Th17 细胞中的 EGR1-IL12RB1 轴与 UST 协同作用

Ø  普拉梭菌丰度与L-鸟氨酸水平正相关

Ø  临床试验证实L-鸟氨酸显著提升UST疗效

源自普拉梭菌的L-鸟氨酸是增强乌司奴单抗（UST）治疗克罗恩病疗效的关键因子。其通过结合EGR1抑制IL-12RB1转录，阻断IL-23/TYK2/STAT3信号通路，降低炎症性Th17细胞活性，从而在前瞻性临床试验中显著改善CD患者的UST治疗效果。

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