【文献解读】炎症性肠病中的微生物群：疾病机制与治疗机遇

文章名称：Microbiota in inflammatory bowel disease: mechanisms of disease and therapeutic opportunities

译名：炎症性肠病中的微生物群：疾病机制与治疗机遇

期刊：Nature Reviews Microbiology

发表时间：2025年3月

影响因子：69.2

DOI：10.1038/s41579-025-01163-0

文章类型：综述

背景

炎症性肠病（IBD）是一类异质性的炎症性疾病，影响全球约0.3-0.5%的人口。该疾病主要分为克罗恩病（Crohn’s disease，CD）和溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC），前者累积全胃肠道，后者则主要局限于结肠。IBD的病因复杂且多因素交织，涉及遗传、环境、饮食、免疫及神经因素，这些因素均通过由细菌、真菌、古菌、病毒和原生动物组成的复杂微生物组相互关联。全球IBD发病率上升与环境因素变化趋势一致，而后者通常直接影响微生物组。

一.   微生物群组成与功能变化

1.     1.细菌

肠道细菌的组成与功能变化在炎症性肠病（IBD）中扮演关键角色：厚壁菌门和拟杆菌门作为肠道菌群的主要组成部分（90%），通过产生短链脂肪酸（SCFAs）维持肠道抗炎环境。但其在IBD患者中显著减少，而潜在致病菌（如肠杆菌科、梭菌属、瘤胃球菌属）则异常增殖。研究表明，有益菌如（Faecalibacterium prausnitzii）的减少与克罗恩病复发风险升高直接相关，其分泌的抗炎肽进一步强化了保护作用，相反，粘附侵袭性大肠杆菌（AIEC）等菌株通过促炎代谢物加重肠道损伤。多组学技术（宏基因组、代谢组学等）和CRISPR基因编辑进一步揭示了菌群功能而非单纯物种组成决定疾病表型，且菌株异质性和动态波动增加了复杂性。未来研究需聚焦菌群功能调控、工程菌干预及菌株水平互作机制，以开发精准治疗策略。

2.     2.真菌和病毒

肠道真菌组（mycobiome）具有高度动态性，在IBD患者中，部分真菌显著富集。技术层面，多界抗体谱分析（基于流式细胞术）和抗原反应性T细胞富集技术突破了传统检测方法的局限，揭示了真菌特异性免疫应答在IBD中的关键地位。

而病毒组（virome）方面，在IBD患者中，肠道噬菌体和真核病毒多样性增加，其中CD患者噬菌体丰度显著高于健康人群。且病毒可通过调控宿主免疫或改变细菌群落促进炎症反应。细菌和真菌的菌株特异性功能特征及其动态互作，而非单纯的物种丰度是影响肠道稳态或疾病进展的核心因素。

二.   微生物群介导的肠道稳态与IBD发病机制

1.     1.免疫机制

IBD中肠道微生物群与先天免疫机制

肠道微生物群与IBD的先天免疫机制密切相关。先天免疫在肠道微生物介导的IBD病理生理学中发挥关键作用，其对肠道细菌的反应强度与致病菌相当，但因菌群差异而变化。肠道微生物群与IBD先天免疫机制紧密相关，先天免疫对肠道细菌反应强烈且依赖Toll样受体等，相关基因变异影响微生物感知及细胞因子通路，自噬基因多态性关联UC和CD并影响Paneth细胞功能，微生物可促进黏膜修复或干扰组织愈合。

IBD中肠道微生物群与适应性免疫机制

在IBD中，微生物群与适应性免疫之间存在复杂的相互作用。TH17细胞对特定微生物的应答存在差异，微生物诱导的TH17细胞在IBD中对于炎症是促进还是修复仍有争议。效应T细胞对微生物配体产生应答，在UC和CD的病理生理学中都发挥一定的作用。B细胞通过分泌IgA维持肠道稳态，但在IBD中还存在B细胞的紊乱，这表明微生物群反应性免疫细胞在IBD中具有双重作用。

2.     2.肠道微生物代谢产物

短链脂肪酸（SCFAs）：如，是通过肠道微生物对膳食纤维和氨基酸发酵合成的。在促进先天和适应性免疫以及减轻炎症反应方面发挥关键作用。

胆汁酸：胆汁酸可作为信号分子影响肠道微生物群和宿主免疫，其调节作用涉及多种受体。在IBD中，次级胆汁酸水平变化与肠道炎症相关，特定胆汁酸可抑制炎症细胞或促进抗炎细胞分化。

其他微生物分子：肠道微生物群可以将色氨酸代谢为吲哚类物质，这些物质可以通过芳基烃受体（AHR）信号通路调节肠道炎症；然而某些细菌产生的吲哚类代谢物可诱导DNA损伤并增加肠道通透性，加剧IBD患者的炎症。此外，通过代谢竞争（如共生菌消耗葡萄糖酸盐以抑制肠杆菌科细菌）可减轻炎症并恢复定殖抗性。另外近期MetaWIBELE方法的开发有助于鉴定与肠道炎症相关的微生物蛋白，为研究肠道微生物与IBD的分子机制提供了新工具。

三.   神经免疫机制在炎症调节中的作用

      肠道免疫系统和神经系统之间的相互作用使得能够感知并对肠道环境的变化（包括微生物和饮食新号以及组织损伤）做出快速反应。肠道密集分布着肠相关神经元（EANs），这些神经元向其他组织传递组成信息以调节肠道功能。肠道微生物群是肠神经系统的关键调节因素，神经元对微生物的检测会引发转录和功能反应。

1.     1.疼痛、痛觉神经元和肠道微生物群

IBD患者经常伴有疼痛，且在其肠道炎症部位发现肠相关神经元（EANs）增多。肠道菌群可调节神经活动，特定细菌植入无菌鼠中可减少神经活动标志物cFos表达，其他细菌则无此效应，表明菌群组成对神经调节存在差异性。细菌代谢产物也能调节神经活性。痛觉神经元在调节肠道损伤、炎症和修复中具有保护作用，其破坏可改变小鼠肠道菌群组成，促使严重肠道炎症发生。

2.     2.微生物群对神经免疫和炎症的影响

病原体和微生物代谢物会干扰神经免疫相互作用。如感染小鼠会导致肠道蠕动减缓，但通过抗生素处理和重新定殖健康微生物群可使神经活动修复。微生物群还能通过调节肠道蠕动影响肠道健康。如通过诱导EANs产生芳香烃受体来调节肠道蠕动。微生物群和微生物代谢物可通过调节疼痛和肠道动力障碍影响炎症性肠病症状，而神经因素和神经肽也能反作用于微生物群。

四.   微生物组与IBD疗法

目前针对IBD疗法主要集中于抗炎和促进黏膜愈合。

1.     1. 粪菌移植（FMT）：FMT在艰难梭菌感染治疗中效果显著，主要被用于恢复IBD患者肠道微生态平衡。供体的菌群组成以及受体的特异性因素会影响FMT的疗效。

2.     2. 饮食干预：西方饮食的精加工食物与IBD发病率增加有关，高糖高脂饮食可能通过与微生物组的相互作用促进代谢性疾病。发酵食品饮食可增加微生物组的多样性，减少炎症标志物。

3.     3. 益生菌和益生元：目前的实验结果不一，可能与现有益生菌对微生物组组成改变效果有限有关。

4.     4. 噬菌体疗法：噬菌体因其针对多重耐药细菌的能力因此被考虑用于IBD治疗

5.     5. 微生物组对药物代谢的调控：微生物组的组成和功能可能成为疾病状态和治疗反映的微生物标志物，助力个性化治疗。

五.   总结

技术进步揭示了肠道微生物组（包括细菌、真菌和病毒）在炎症性肠病（IBD）发病机制中的复杂作用，其既可释放代谢物调节免疫系统、促进组织修复、并且可以与神经系统相互作用发挥正向作用；同时也可以激活促炎免疫反应、导致组织和神经损伤。目前的研究强调了精准靶向细菌和真菌病原体以提供新的治疗机会，细菌和真菌产生的小分子，未来可能具有一定的治疗和诊断潜力。

然而，目前的临床前模型和人类研究存在局限性，如小鼠模型的微生物关联难以转化、人类研究存在样本量小及混杂因素（如饮食）调整不充分等。未来研究将重点关注微生物组与IBD临床表型的交叉，通过横断面研究、纵向队列研究和多组学分析推动精准医学在IBD预后和治疗中的应用，同时微生物组导向的干预措施虽效果不一，但工程菌群与饮食干预相结合为基于微生物组的IBD治疗提供了新机会。

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